ปีที่ 38 ฉบับที่ 3

บททบทวนวารสาร
Review Article
PDF

Pulmonary Veno-occlusive Disease

วงศกร กัลยพฤกษ์ พ.บ.
แพทย์ประจำบ้านต่อยอด

สาขาวิชาโรคระบบการหายใจและวัณโรค  ภาควิชาอายุรศาสตร์  
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

รับไว้ตีพิมพ์เมื่อวันที่ 9  กรกฎาคม  2562 

บทนำ

ภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง (Pulmonary hypertension, PH) คือภาวะที่มีค่าความดันเฉลี่ยหลอดเลือดแดงปอด (mean pulmonary artery pressure, mPAP) ในขณะพักสูงกว่าปกติ คือมากกว่า 20 มม.ปรอท จากการใส่สายสวนหัวใจซีกขวา (right heart catheterization, RHC) ตามนิยามขององค์การอนามัยโลก (World Health Organization, WHO)1  โรคและความผิดปกติในหลายตำแหน่งของปอด หัวใจและหลอดเลือด สามารถส่งผลให้เกิดภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูงได้ 

Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) และ pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) เป็นโรคที่มีความผิดปกติที่หลอดเลือดดำและหลอดเลือดฝอยปอด ที่ส่งผลให้เกิด PH เช่นกัน โดยอุบัติการณ์ของโรคทั้ง 2 นี้ พบได้น้อยมากเมื่อเทียบกับผู้ป่วย PH อื่นๆ โดยกลุ่มโรคนี้อาจเกิดขึ้นเองหรือเกิดร่วมกับโรคหรือสาเหตุอื่น จากข้อมูลทางด้านพยาธิวิทยาในปัจจุบัน ได้มีการเสนอให้ PVOD และ PCH ให้เป็นโรคในกลุ่มเดียวกัน2 ดังนั้น ในหัวข้อนี้ จะใช้คำว่า PVOD แทนกลุ่มโรคดังกล่าว

ผู้ป่วย PVOD มักมีอาการ และอาการแสดงคล้ายคลึงกับผู้ป่วยโรคความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pulmonary arterial hypertension, PAH) PVOD จึงได้ถูกจัดไว้ในหมวดหมู่ย่อยหนึ่งของ PAH1  แต่เนื่องจากการดำเนินโรคที่รุนแรงกว่า และมีแนวโน้มจะเกิดภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงจากการให้ยารักษาในกลุ่ม pulmonary vasodilators ได้ PVOD จึงมีการพยากรณ์โรคที่เลวกว่ามาก

การจำแนกกลุ่มโรค

การจำแนกโรคกลุ่ม PH ในปัจจุบัน จากการประชุม World Symposium on PH ครั้งที่ 6 ในปี 2562 ที่เมือง Nice ประเทศฝรั่งเศส ยังคงแบ่ง PH ออกเป็น 5 กลุ่มหลักๆ อ้างอิงตามพยาธิสภาพกำเนิด อาการแสดงทางคลินิก และแนวทางการรักษา (ตารางที่ 1)1 โดย PVOD ได้ถูกจัดอยู่ในกลุ่มย่อยของ PAH หัวข้อ 1.6: PAH with overt features of venous/capillaries (PVOD/PCH) involvement เนื่องจากลักษณะจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิต อาการ และสาเหตุหรือภาวะที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคนั้นใกล้เคียงกับ PAH มาก 1,3 ถึงแม้ว่าจะมีตำแหน่งของพยาธิสภาพที่ต่างกัน โดย PAH มีพยาธิสภาพที่หลอดเลือดแดงปอดส่วน pre-capillary ส่วน PVOD มีพยาธิสภาพที่หลอดเลือดดำปอดส่วน post-capillary และที่หลอดเลือดฝอยปอด (capillary pulmonary vessel)2

ระบาดวิทยา

PVOD เป็นโรคที่พบได้น้อยและวินิจฉัยยาก เนื่องจากการวินิจฉัยที่แน่นอนอาศัยการตรวจทางพยาธิวิทยาของเนื้อปอด ซึ่งมักไม่ได้ตรวจในทุกราย การรายงานอุบัติการณ์ของโรคจึงเป็นจากการประมาณ มีการประมาณอุบัติการณ์การเกิด PVOD จากอุบัติการณ์การเกิด primary pulmonary hypertension (PPH) อยู่ที่ 0.1 ถึง 0.24 คนต่อประชากรหนึ่งล้านคน4-6  อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์นี้ ไม่ได้รวมผู้ป่วย PVOD ที่เกิดจากสาเหตุหรือภาวะอื่นๆ เช่น PVOD ที่เกิดในผู้ป่วย connective tissue disease เป็นต้น สัดส่วนจำนวนผู้ป่วยชายและหญิงในโรค PVOD จะมีสัดส่วนพอๆกัน คือประมาณ 1:1 ซึ่งแตกต่างจากสัดส่วนในผู้ป่วย PAH ที่จะเป็นเพศหญิงมากกว่า 3,7

ตารางที่ 1  การจำแนกกลุ่มผู้ป่วย pulmonary hypertension ทางคลินิก

1. Pulmonary arterial hypertension (PAH)
1.1 Idiopathic PAH      
1.2 Heritable PAH      
1.3 Drug- and toxin-induced PAH     
1.4 PAH associated with:         
1.4.1 Connective tissue disease          
1.4.2 HIV infection          
1.4.3 Portal hypertension          
1.4.4 Congenital heart disease          
1.4.5 Schistosomiasis      
1.5 PAH long-term responders to calcium channel blocker      
1.6 PAH with overt features of venous/capillaries involvement      
1.7 Persistent PH of the newborn syndrome
2. PH due to left heart disease
2.1 PH due to heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (LVEF)      
2.2 PH due to heart failure with reduced LVEF      
2.3 Valvular heart disease      
2.4 Congenital/acquired cardiovascular conditions leading to post-capillary PH
3. PH due to lung disease and/or hypoxia
3.1 Obstructive lung disease      
3.2 Restrictive lung disease      
3.3 Other lung disease with mixed restrictive/obstructive pattern      
3.4 Hypoxia without lung disease      
3.5 Developmental lung disorders
4. PH due to pulmonary artery obstructions
4.1 Chronic thromboembolic PH      
4.2 Other pulmonary artery obstructions
5. PH with unclear and/or multifactorial mechanisms
5.1 Hematological disorders      
5.2 Systemic and metabolic disorders      
5.3 Others      
5.4 Complex congenital heart disease

ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงหมายเลข 1

สาเหตุการเกิดโรคและปัจจัยเสี่ยง

PVOD เป็นโรคที่อาจเกิดขึ้นเองหรือเกิดร่วมกับโรคหรือสาเหตุอื่นคล้ายคลึงกับPAH แต่เนื่องจากเป็นโรคที่พบได้น้อย ปัจจัยร่วมที่มีรายงานจะเป็นจากการรายงานผู้ป่วยจำนวนน้อยเท่านั้น เช่น PVOD พบร่วมกับโรค systemic sclerosis โรคติดเชื้อ human immunodeficiency virus (HIV) รวมทั้งยา สารพิษในสิ่งแวดล้อม และการประกอบอาชีพ มีรายงานโรคนี้พบจากความผิดปกติทางพันธุกรรมด้วย

ความผิดปกติทางพันธุกรรม (Genetic Factors)

จากการรายงานพบหลายครอบครัว มีสมาชิกหลายๆ คนเป็น PVOD8-10   ซึ่งได้นำไปสู่การค้นพบความสัมพันธ์ของโรค PVOD กับการกลายพันธุ์ของยีน EIF2AK4 (Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase) และยีน BMPR2 (Type II bone morphogenic protein receptor) โดยมีการรายงาน การกลายพันธุ์ของยีน EIF2AK4 ในผู้ป่วยโรค PVOD ทั้งในรายที่มีและไม่มีสมาชิกในครอบครัวคนอื่นเป็นโรคด้วย10-12  มีรายงานพบการกลายพันธุ์ของ EIF2AK4  ร้อยละ 31.3 ในผู้ป่วย PVOD เทียบกับร้อยละ 2.2  ในผู้ป่วย PAH 13  ซึ่งสนับสนุนความสัมพันธ์ของยีน EIF2AK4 กับการเกิด PVOD ส่วนการกลายพันธุ์ของยีน BMPR2 นั้น ส่วนมากพบในผู้ป่วย PAH 12-13  แต่ก็รายงานพบการกลายพันธุ์ของยีน BMPR2 ในผู้ป่วย PVOD บ้าง 3,14

จากแนวทางการรักษาผู้ป่วย PH ในปี พ.ศ.255815  ได้ให้ความสำคัญกับการให้คำแนะนำเรื่องการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแก่ผู้ป่วย idiopathic PAH  และ PVOD ไม่ว่าจะมีประวัติสมาชิกในครอบครัวเป็นด้วยหรือไม่ และยังแนะนำให้ใช้ข้อมูลของการกลายพันธุ์ของยีนในการช่วยให้การวินิจฉัย PVOD หากไม่สามารถตรวจยืนยันทางพยาธิวิทยาได้ เช่น เมื่อตรวจพบ bi-allelic mutation ของยีน EIF2AK4ในผู้ป่วยที่มีอาการและอาการแสดงของ PVOD ที่มีประวัติ PVOD ในครอบครัว เป็นต้น

การได้รับยา สารเคมี และบุหรี่

การใช้ยาลดอาการอยากอาหารเพื่อลดน้ำหนัก (anorexigen) ได้แก่ aminorex และ fenfluramine เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด PAH ชัดเจน15  แต่ข้อมูลความสัมพันธ์ของยากลุ่มนี้ กับการเกิด PVOD ยังมีน้อย โดยมีการรายงานผู้ป่วยรายงานหนึ่ง พบผู้ป่วย PVOD 1 คน  มีประวัติใช้ยากลุ่มนี้ คิดเป็นร้อยละ 4.2 ในขณะที่ผู้ป่วย PAH พบประวัติการใช้ยากลุ่มนี้ ร้อยละ 33.3 3

ยาเคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งหลายๆชนิด มีรายงานสัมพันธ์กับการเกิด PVOD ได้แก่ mitomycin, bleomycin, carmustine (BCNU) และ cyclophosphamide16-19  และยังมีรายงานการเกิด PVOD หลังจากการปลูกถ่ายไขกระดูก (bone marrow transplantation) 20-21

Trichloroethylene เป็นตัวทำละลายอินทรีย์ชนิดหนึ่ง ที่มีรายงานความสัมพันธ์กับการเกิด PVOD จากการศึกษาผู้ป่วย PVOD 33 รายเทียบกับผู้ป่วย PAH พบประวัติการสัมผัส trichloroethylene จากการประกอบอาชีพร้อยละ 42 ในผู้ป่วย PVOD เทียบกับร้อยละ 3.1ในผู้ป่วย PAH โดยอาชีพหลักที่สัมผัส trichloroethylene ได้แก่ ช่างโลหะ ช่างเครื่อง ช่างทาสีและทำความสะอาดตึก 12

การสูบบุหรี่กับการเกิด PVOD มีรายงานจาก 2 case series เทียบผู้ป่วย PVOD กับ PAH พบจำนวนผู้ที่มีประวัติสูบบุหรี่ในกลุ่มPVOD สูงกว่าใน PAH 3,12

Autoimmune Disorders

PAH เป็นภาวะร่วมที่พบได้บ่อยใน connective tissue disease (CTD) เช่น systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), mixed connective tissue disease (MCTD) และพบได้ไม่บ่อยนักใน rheumatoid arthritis, dermatomyositis และ Sjögren syndrome 15  Dorfmuller และคณะ ได้สังเกตว่าการตอบสนองต่อยาขยายหลอดเลือดปอดในผู้ป่วย PAH-associated CTD ไม่ดีเมื่อเทียบกับผู้ป่วย idiopathic PAH จึงได้ทำการศึกษาเกี่ยวกับพยาธิสภาพของโรคในผู้ป่วย PAH-associated CTD และพบว่าร้อยละ 75ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีความผิดปกติในหลอดเลือดดำปอด  (pulmonary vein)  ร่วมด้วย เทียบกับผู้ป่วย idiopathic PAH พบมีพยาธิสภาพผิดปกติในหลอดเลือดดำปอดเพียงร้อยละ 17.2 22  และจากการศึกษาดังกล่าว ผู้ป่วยครึ่งหนึ่งในกลุ่ม PAH-associated CTD เป็นโรค systemic sclerosis ซึ่งพบมีพยาธิสภาพผิดปกติในหลอดเลือดดำปอดทั้งหมด ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาของ Gunther และคณะ23 ที่ได้ศึกษาลักษณะของ PVOD จาก high resolution computed tomography (HRCT) ของปอด ในผู้ป่วย systemic sclerosis ซึ่งพบว่าร้อยละ 61.5 ของผู้ป่วย systemic sclerosis ที่มี pre-capillary PH มีลักษณะของ HRCT ที่เข้าได้กับ PVOD ข้อมูลจาก 2 การศึกษาชี้ให้เห็นว่า มีหลักฐานว่าพบพยาธิสภาพที่ post-capillary pulmonary veins ในผู้ป่วย CTD ที่มี PAH ได้บ่อย โดยเฉพาะในผู้ป่วย systemic sclerosis

นอกจากกลุ่มโรค CTD แล้ว ยังมีรายงานขนาดเล็ก พบ PVOD ในโรคกลุ่ม inflammatory disorders อื่นๆอีก ได้แก่ sarcoidosis, Langerhans’ cell granulomatosis และ Hashimoto’s thyroiditis24

โรคติดเชื้อ

PAH ที่พบร่วมกับการติดเชื้อ HIV ได้ถูกจำแนกอยู่ในกลุ่มย่อย 1.4: PAH with other associated conditions1 แต่สำหรับความสัมพันธ์ของ PVOD กับการติดเชื้อ HIV นั้น มีข้อมูลการการรายงานผลตรวจทางพยาธิวิทยาของผู้ป่วย HIV-related pulmonary hypertensionพบ PVOD ประมาณร้อยละ 6.0625  ในส่วนของการติดเชื้ออื่นที่สัมพันธ์กับการเกิด PVOD นั้น ยังไม่มีข้อมูลที่ชัดเจน ส่วนใหญ่เป็นการตรวจ serology ต่อเชื้อชนิดต่างๆ ให้ผลบวก (เช่น toxoplasma gondii และ measles) หรือมีอาการและอาการแสดงที่เข้าได้กับการติดเชื้อบางชนิด (Epstein-Barr or cytomegalovirus) ในช่วงระยะเวลาที่ได้รับการวินิจฉัย PVOD4

พยาธิวิทยา

พยาธิสภาพของ PVOD คือมีการอุดกั้นของหลอดเลือดดำปอดจากพังผืด (fibrous tissue) ในหลอดเลือดทั่วไป โดยพังผืดจะเกาะตัวแบบหลวมๆ หรือหนาแน่นต่างกันไป การอุดกั้นที่หลอดเลือดดำ ทำให้เกิดภาวะความดันในหลอดเลือดดำสูง ส่งผลให้ผนังหลอดเลือดดำชั้นintima ของหลอดเลือดดำปอดขนาดเล็ก (venules และ small veins) ใน lobular septa มีการหนาตัวขึ้น การเปลี่ยนแปลงนี้พบได้น้อยมากในหลอดเลือดดำที่มีขนาดใหญ่4  ซึ่งการหนาตัวขึ้นของหลอดเลือดดำปอดขนาดเล็กนี้ ทำให้ลักษณะของหลอดเลือดดำมีโครงสร้างคล้ายหลอดเลือดแดง ทั้งในชั้น internal และ external elastic lamina แต่จะสามารถแยกหลอดเลือด 2 ชนิดนี้ได้จากตำแหน่งทางกายวิภาค โดยหลอดเลือดดำอยู่ในส่วน interlobular septa ในขณะที่หลอดเลือดแดงอยู่บริเวณ centriacinar ซึ่งจะวิ่งคู่ไปกับหลอดลม26 การอุดกั้นของหลอดเลือดดำนอกจากทำให้เกิดภาวะความดันในหลอดเลือดดำสูงแล้ว ยังทำให้เกิดภาวะ hemosiderosis และ pulmonary congestion ได้ โดยภาวะ pulmonary congestion หากเกิดเป็นระยะเวลานาน จะทำให้มีการเปลี่ยนแปลงไปสู่ interstitial fibrosis26 การอุดกั้นของหลอดเลือดดำ ยังนำไปสู่การสร้างหลอดเลือดใหม่ในลักษณะ fine anastomosis รอบๆหลอดเลือดดำที่อุดกั้น 27

หลอดเลือดฝอยบริเวณถุงลมปอด (alveolar capillaries) อาจได้รับผลกระทบ โดยจะมีลักษณะบวมและคดเคี้ยว (engorge and tortuous)4  หรือมีการเพิ่มขึ้นของชั้น alveolar capillary เป็น 2 หรือ 3 ชั้น3  ซึ่งทำให้เกิดเป็นลักษณะของ pulmonary capillary hemangiomatosis ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลการศึกษาผู้ป่วย PVOD/PCH 38 ราย2 พบลักษณะทางพยาธิวิทยาของ PCH ได้ในผู้ป่วย PVOD และสรุปได้ว่า PCH นั้นเป็นกระบวนการ reactive angioproliferative ที่เกิดสืบเนื่องต่อจากภาวะ PVOD

พยาธิสภาพของหลอดเลือดแดงปอดในผู้ป่วย PVOD ส่วนใหญ่จะพบ medial hypertrophy และการหนาตัวของชั้น intima แบบ eccentric ซึ่งลักษณะดังกล่าวคล้ายกับลักษณะของหลอดเลือดที่เกิดจาก thromboembolic pulmonary hypertension และในปัจจุบัน ยังคงเป็นที่สงสัยว่า การเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงปอดในผู้ป่วย PVOD นั้นเป็นเหตุสืบเนื่องจากการอุดกั้นของหลอดเลือดดำปอด หรือเกิดจากสาเหตุตั้งต้นเหตุเดียวกัน ส่งผลให้เกิดพยาธิสภาพทั้งหลอดเลือดดำและหลอดเลือดแดงโดยตรง26,28

ลักษณะทางคลินิกและการวินิจฉัย

การซักประวัติและการตรวจร่างกาย

อาการและอาการแสดงของผู้ป่วย PVOD นั้นคล้ายคลึงกับอาการของผู้ป่วย PH อื่นๆ และอาจพบอาการแสดงของ pulmonary edema ได้ ซึ่งไม่ได้เป็นอาการที่จำเพาะ ข้อมูลจากการศึกษาผู้ป่วย PVOD 2 รายงาน3, 29 พบว่าอาการและอาการแสดงของผู้ป่วยกลุ่มนี้ที่พบบ่อย คือ เหนื่อย นอนราบไม่ได้ อาการของภาวะหัวใจห้องขวาวาย เป็นลมวูบ และอาการไอแห้งๆ ร่วมกับมีรายงานอาการไอเป็นเลือดในผู้ป่วยบางส่วน2-3

การตรวจร่างกายมักพบอาการแสดงของภาวะ pulmonary hypertension และหัวใจห้องขวาวาย เช่น prominent P2 component of the second heart sound, tricuspid regurgitation murmur, distention of jugular vein, right ventricular heaving  และขาบวม29   อาการแสดงของ pulmonary edema มักจะไม่พบในผู้ป่วย PAH29   จึงอาจเป็นตัวช่วยในการแยกระหว่างผู้ป่วย PAHและ PVOD ได้ ส่วนการตรวจร่างกายอื่นๆ ที่อาจพบได้ เช่น clubbing of fingers และ cyanosis สามารถพบได้ทั้งในผู้ป่วย PAH และPVOD3, 29

การตรวจภาพรังสีทรวงอก (Radiographic Findings)

มักพบลักษณะของ pulmonary edema ร่วมกับลักษณะของ pulmonary hypertension จากภาพถ่ายรังสีทรวงอก เช่น พบ enlarged proximal pulmonary arteries, peripheral interstitial infiltrate, septal lines และ right-sided pleural effusions อาจช่วยสนับสนุนการวินิจฉัย PVOD29  ส่วนภาพถ่ายรังสีคอมพิวเตอร์ทรวงอกจะพบลักษณะของ pulmonary hypertension ร่วมกับ pulmonary edema เช่นเดียวกัน จากการศึกษาของ Resten A และคณะ30 ได้เปรียบเทียบภาพถ่ายรังสีคอมพิวเตอร์ทรวงอกของผู้ป่วย PVOD กับผู้ป่วย PAH พบว่า ground-glass opacities, smooth thickened interlobular septa และ mediastinal adenopathy พบได้บ่อยในผู้ป่วย PVOD3, 31ส่วนลักษณะอื่นๆ เช่น inhomogeneous lung parenchyma with a mosaic attenuation, well-defined pulmonary nodules, pulmonary artery to thoracic aorta ratio > 1.0 และ pleuro-pericardial effusion สามารถพบได้ในผู้ป่วย  PVOD แต่ไม่ใช่ลักษณะที่จำเพาะ 3, 29-30, 32

การตรวจหัวใจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (Echocardiography) 

Transthoracic echocardiography เป็นการประเมินที่สำคัญและช่วยในการวินิจฉัยผู้ป่วยที่สงสัยภาวะ PH สำหรับบทบาทของechocardiography ในผู้ป่วย PVOD ที่สำคัญ นอกจากการประเมินความรุนแรงของ PH และยังช่วยประเมินการทำงานของหัวใจฝั่งซ้ายว่าผิดปกติหรือไม่ 24

จลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิต (Hemodynamic Parameters)

PVOD ได้รับการจัดให้อยู่ใน pulmonary hypertension กลุ่มที่ 1 1   เนื่องจากมีค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตจากการใส่สายสวนหัวใจซีกขวา (right heart catheterization, RHC) เช่นเดียวกับที่พบใน PAH คือ มีการเพิ่มขึ้นของ mPAP ในขณะพัก > 20 mmHg ร่วมกับ pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) ≤ 15 mmHg และ pulmonary vascular resistance (PVR) ≥ 3 Wood units (WU) ซึ่งเป็นค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตของ pre-capillary PH (PAH group)1 การที่ PAWP เป็นปกติในผู้ป่วย PVOD เนื่องจาก PAWP เป็นค่าเฉลี่ยที่แสดงถึงความดันของหลอดเลือดดำปอดขนาดใหญ่ส่วนกลาง (central pulmonary vein) และหัวใจห้องซ้ายบน 33  ไม่ได้เป็นค่าที่แสดงถึงความดันในหลอดเลือดดำปอดขนาดเล็กในผู้ป่วย PVOD2   ในผู้ป่วย PVOD ระหว่างการวัด PAWP หลังจากเริ่มวัดทันที อาจมีการเพิ่มขึ้นของค่าความดัน PAWP ในช่วงแรก หลังจากนั้นค่าความดันจะค่อยๆต่ำลงจนเป็นปกติ จากการที่เลือดค่อยๆระบายผ่านหลอดเลือดดำปอดที่ผิดปกติ ออกไปสู่หัวใจห้องซ้ายบน4  จึงเป็นเหตุผลที่ว่า ความผิดปกติในหลอดเลือดดำและหลอดเลือดฝอยปอดใน PVODไม่ส่งผลกระทบให้มีค่า PAWP สูง ค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตของผู้ป่วย  PVOD จึงเหมือนกับในผู้ป่วย PAH แม้ว่า PVOD จะมีความผิดปกติที่ post-capillary pulmonary vessel 

Acute Vasodilator Testing

การทดสอบ acute vasodilator หรือ vasoreactivity testing นั้นโดยส่วนมากจะทำในระหว่างการใส่สายสวนหัวใจซีกขวาในผู้ป่วย PAH สำหรับในผู้ป่วย PVOD การทดสอบนี้อาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรง คือ pulmonary edema ได้ 29, 34 แม้ว่าจะไม่ได้เกิดกับผู้ป่วย PVOD ทุกราย ดังรายงานการใช้ inhaled nitric oxide ในการทำ vasodilator test ไม่พบว่าเกิดภาวะ pulmonary edema ในผู้ป่วยPVOD3 แต่ผลการทดสอบนี้ ไม่สามารถใช้ทำนายการตอบสนองหรือทำนายการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ calcium channel blocker ในผู้ป่วย PVOD ได้ 3,29 การทดสอบ acute vasoreactivity testing จึงไม่ได้เป็นการตรวจที่จำเป็นในผู้ป่วย PVOD15 แต่หากได้ทำการทดสอบนี้ในผู้ป่วย PAH แล้วเกิด pulmonary edema ในระหว่างการทำการทดสอบ ความน่าจะเป็นในการวินิจฉัย PVOD ก็จะเพิ่มมากขึ้น4

Pulmonary Function, Gas Exchange และ Exercise Testing

Spirometry ในผู้ป่วย PVOD โดยส่วนมากจะใกล้เคียงปกติ จากข้อมูลการศึกษาของ Montani และคณะ3 พบค่าเฉลี่ยของ forced expiratory volume in 1 second (FEV1) / force vital capacity (VC) ที่ร้อยละ 80.7 ซึ่งเป็นค่าที่อยู่ในเกณฑ์ปกติ และใกล้เคียงกับค่าที่วัดได้ในผู้ป่วย PAH แต่ก็มีรายงานจากบางการศึกษา29 พบมี mild obstructive defect 27%, mild restrictive defect 18.2% และ combine defect 18.2% ในผู้ป่วย PVOD

การตรวจที่สำคัญ คือ ค่า diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) ผู้ป่วย PVOD มักพบมีการลดลงของ DLCO ในระดับที่รุนแรงกว่า เมื่อเทียบกับผู้ป่วย PAH 3, 31  และมากกว่าครึ่งของผู้ป่วย PVOD  มีการลดลงของ DLCO < 50% predicted3, 29, 31  ซึ่งการที่ DLCO ต่ำได้มากในผู้ป่วยกลุ่มนี้ อาจอธิบายได้จากตัว pulmonary hypertension เอง ร่วมกับภาวะ interstitial edema 24

ภาวะ hypoxemia พบได้บ่อยในผู้ป่วย PAH แต่ในผู้ป่วย PVOD มักพบว่าภาวะ hypoxemia มีความรุนแรงมากกว่าทั้งในขณะพักและขณะออกกำลังกาย พบภาวะ hypoxemia รุนแรงมากขึ้นหลังการตรวจ 6-minute-walk test (6MWT) ในผู้ป่วย PVOD โดยจะมีระดับ SpO2 หลังการทดสอบต่ำกว่าผู้ป่วย PAH มาก ส่วนระยะทางที่เดินได้ในการตรวจ 6MWT นั้นไม่ต่างกัน3

Bronchoalveolar lavage

แม้ว่าการทำ bronchoscopy จะไม่ใช่การตรวจที่ทำกันเป็นประจำในผู้ป่วย PAH แต่มีข้อมูลเกี่ยวกับการตรวจ bronchoalveolar lavage (BAL) fluid ว่าอาจมีประโยชน์ในการแยกโรคในผู้ป่วย PVOD ได้ เนื่องจากตำแหน่งพยาธิสภาพของหลอดเลือดดำปอดในผู้ป่วย PVOD อยู่ที่หลอดเลือด post-capillary การอุดกั้นในตำแหน่งดังกล่าวทำให้ความดันใน pulmonary capillary สูงขึ้นและมี alveolar hemorrhage ได้ 31  จากการศึกษาหนึ่ง ได้รวบรวมข้อมูลผู้ป่วย PVOD และ PAH ที่ได้รับการทำ bronchoscopy พบว่าผล BAL fluid analysis ไม่มีความแตกต่างในเรื่องของ alveolar cell count และ cell differential counts แต่พบ hemosiderin-laden macrophage และ Golde score ที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในกลุ่ม PVOD เมื่อเทียบกับ PAH 31 นอกจากนี้ ยังมีการศึกษา ตรวจ hemosiderin-laden macrophages ในเสมหะผู้ป่วย PVOD ซึ่งพบมีปริมาณที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยidiopathic PAH และ SSc-associated PH35 การศึกษาดังกล่าว ได้กำหนดค่า cut-off ของ Golde score ในเสมหะที่ 200 ซึ่งจะให้ค่า sensitivity และ specificity ในการวินัจฉัย PVOD ที่ 100% และ 97% ตามลำดับ 

นอกจากนี้ การตรวจส่องกล้องหลอดลม (bronchoscopy) ในผู้ป่วย PVOD อาจพบรอยโรคในผนังหลอดลม เช่น hyperemia ที่ lobar และ segmental bronchi ร่วมกับ longitudinal streak ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการขยายตัวของหลอดเลือดในชั้น submucosa จาก congestion ของหลอดเลือดดำปอด ลักษณะความผิดปกตินี้จะไม่พบในบริเวณ trachea และ main bronchi เนื่องจากการไหลเวียนของเลือดในตำแหน่งนี้ออกไปทาง bronchial vein 36

แนวทางการวินิจฉัย (Diagnostic Approach)

การวินิจฉัย PVOD ที่แน่นอน คือการตรวจทางพยาธิวิทยาของเนื้อปอด ซึ่งการตัดชิ้นเนื้อปอดในผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนสูง และแพทย์บางท่านยังถือว่าการทำหัตถการดังกล่าวเป็นข้อห้ามในผู้ป่วย PH ดังนั้น แนวทางการวินิจฉัยที่มีความเสี่ยงต่ำกว่า invasive น้อยกว่าจึงเข้ามามีบทบาทมากขึ้น ซึ่งการวินิจฉัย PVOD อาจทำได้โดยการใช้ลักษณะอาการ อาการแสดงร่วมกับภาพรังสีทรวงอก ค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตจากการใส่สายสวนหัวใจซีกขวา  ผลการตรวจ echocardiogram  ผลตรวจสมรรถภาพปอดและการตรวจทางพันธุศาสตร์

ลักษณะผลการตรวจที่สนับสนุนการวินิจฉัย PVOD มีดังนี้

  • ลักษณะอาการและอาการแสดงของ PH
  • ค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตจากการใส่สายสวนหัวใจซีกขวาเข้าได้กับ PAH
  • การเกิดภาวะ pulmonary edema หลังจากการทดสอบ vasoreactivity หรือเกิดหลังจากการให้การรักษาโดยยาขยายหลอดเลือดต่างๆ 
  • การทดสอบสมรรถภาพปอดพบมีการลดลงของ DLco โดยเฉพาะมีค่าต่ำมากถึง <50% 
  • ภาวะ hypoxemia ที่รุนแรง ไม่ว่าจะเป็นขณะพักหรือหลังการตรวจ 6MWT 
  • ลักษณะที่พบจาก HCRT chest ได้แก่ septal line, centrilobular ground-glass opacities/nodules และ mediastinal lymphadenopathies
  • ประวัติครอบครัว พบสมาชิกในครอบครัวที่ได้รับการวินิจฉัย PVOD ร่วมกับตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน EIF2AK4 แบบ bi-allelic 

การดูแลรักษา

การให้ออกซิเจน (Oxygen Therapy)

ผู้ป่วยที่มีภาวะพร่องออกซิเจน ควรได้รับการแก้ไขโดยการให้ออกซิเจนเพื่อบรรเทาการเกิดภาวะหลอดเลือดแดงปอดหดเกร็งจากภาวะพร่องออกซิเจน (hypoxemic pulmonary vasoconstriction) ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ PH เลวลง แม้ว่าจะมีรายงาน37 การให้การรักษาด้วยออกซิเจนในผู้ป่วย PPH แล้วไม่พบการเปลี่ยนแปลงของค่า PVR ชัดเจนก็ตาม เนื่องจากผลข้างเคียงจากการให้ออกซิเจนนั้นมีน้อย จึงยังแนะนำให้ใช้ออกซิเจนเมื่อมีภาวะพร่องออกซิเจนในผู้ป่วย PH รวมถึง PVOD ด้วย โดยอ้างอิงมาจากข้อมูลการให้ออกซิเจนในผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง แนะนำให้ใช้ออกซิเจนเมื่อ partial pressure of oxygen (PaO2) < 60 มม.ปรอท หรือ oxygen saturation (SpO2) < 91%15

ยากันเลือดแข็งตัว (Anticoagulants)

แนวปฏิบัติการดูแลรักษาผู้ป่วย PH ในปัจจุบัน15 แนะนำให้ใช้ยากันเลือดแข็งตัวในผู้ป่วย idiopathic PAH, hereditary PAH และ PAH ที่เกิดจากการใช้ยาลดน้ำหนัก ซึ่งคำแนะนำเหล่านี้ อ้างอิงหลักฐานมาจากการศึกษาแบบ observational และยังไม่มีข้อสรุปเรื่องการใช้ยากันเลือดแข็งตัวในผู้ป่วย PVOD แต่เนื่องจากลักษณะการเปลี่ยนแปลงค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตในผู้ป่วย PVOD เหมือนกับ PAH  ผู้เชี่ยวชาญบางกลุ่มได้มีการใช้ warfarin ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ที่ไม่มีข้อห้าม4  โดยตรวจติดตามระดับ international normalized ratio (INR) ให้อยู่ในช่วง 2.0 ถึง 3.0  และแม้ว่าผู้ป่วย PVOD จะมีรายงานการพบอาการไอออกเลือดในสัดส่วนที่มากกว่า PAH3 การมีอาการไอออกเลือดเล็กน้อยในผู้ป่วย PVOD ไม่ได้เป็นข้อห้ามในการใช้ยากันเลือดแข็งตัวในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ยกเว้นพบมีอาการไอออกเลือดในปริมาณมากกว่า 50 มิลลิลิตร ใน 24 ชั่วโมง 

PAH-specific Therapy

ข้อมูลการใช้ยาขยายหลอดเลือดที่ใช้ในการรักษา PAH ในผู้ป่วย PVOD มาจากรายงานผู้ป่วยจำนวนน้อยซึ่งพบว่า ในผู้ป่วย PVOD แม้ว่าการใช้ยาประเภทนี้จะมีโอกาสเกิด pulmonary edema ได้ แต่การใช้ยาในผู้ป่วยบางราย อาจทำให้สมรรถภาพการทำงาน การออกแรง รวมทั้งมีค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตดีขึ้น38-44  การเลือกใช้ยาใดนั้น ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย ไม่ว่าจะเป็น สถานการณ์หรือลักษณะอาการของผู้ป่วยในขณะนั้น ความต้องการของผู้ป่วย ผลข้างเคียงการใช้ยา ราคายา การเข้าถึงยาของสถานพยาบาล ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ มียาหลายขนานที่มีรายงานว่าทำให้อาการดีขึ้น โดยการให้เป็นยาเดี่ยว ได้แก่ epoprostenol หยดเข้าหลอดเลือดดำตลอดเวลา42 iloprostชนิดพ่นสูด40 sildenafil 45  หรือ bosentan 38,46  โดยมีข้อมูลสนับสนุนทั้งการให้เริ่มต้นเป็นยาเดี่ยวหรือให้ยาผสมโดยเพิ่มยาทีละขนาน39,41ส่วนการใช้ยากลุ่ม calcium channel blocker นั้นมีรายงานในผู้ป่วยกลุ่มเล็กเช่นกัน 29,44

การเริ่มยาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ผู้เชี่ยวชาญบางกลุ่ม แนะนำให้เริ่มเป็นยาเดี่ยวในผู้ป่วย WHO functional class II และ III ที่มี cardiac index บกพร่องมาก หรือมีภาวะหัวใจขวาวายที่ไม่ตอบสนองกับการรักษาอื่น หรือให้ในผู้ป่วย WHO functional class IV โดยเริ่มให้ในขนาดต่ำและติดตามอาการอย่างใกล้ชิดในโรงพยาบาลหรือใน intensive care unit โดยอาจให้ร่วมกับยาขับปัสสาวะได้ 47

การผ่าตัดเปลี่ยนปอด (Lung transplantation)

ในปัจจุบันการรักษาโดยการการผ่าตัดเปลี่ยนปอด เป็นการรักษาเพียงอย่างเดียวในผู้ป่วย PVOD ที่ทำให้หายขาดได้ และเนื่องด้วยโรคมีความรุนแรง แพทย์ผู้ดูแลผู้ป่วย PVOD ควรพิจารณาส่งต่อผู้ป่วยไปยังศูนย์ผ่าตัดเปลี่ยนปอด ตั้งแต่แรกที่วินิจฉัย PVOD

จากการศึกษาผู้ป่วยที่รอคิวผ่าตัดเปลี่ยนปอด48  พบว่าผู้ป่วย PVOD ร้อยละ 22 เสียชีวิตในระหว่างรอผ่าตัด เทียบกับผู้ป่วย PAH ที่เสียชีวิตร้อยละ 11 ในระหว่างรอคิวผ่าตัด ซึ่งเป็นการยืนยันเรื่องการดำเนินโรคที่เลวและรุนแรงกว่าในผู้ป่วย PVOD สำหรับเทคนิคการผ่าตัดนั้น การผ่าตัดเปลี่ยนปอดทั้งสองข้างเป็นวิธีที่ทำบ่อยที่สุดใน PVOD24  แต่ก็มีรายงานการผ่าตัดเปลี่ยนปอดแบบข้างเดียว หรือผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจและปอด49-50  ในปัจจุบัน ยังไม่มีรายงานการกลับเป็นซ้ำของ PVOD ที่ได้รับการยืนยันจากพยาธิวิทยา แต่มีรายงาน ลักษณะอาการที่สงสัยการกลับเป็นซ้ำ ในผู้ป่วย PVOD หลังผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจและปอด 1 ราย 49

สรุป

PVOD ถูกจัดอยู่ในกลุ่มย่อยของ PAH เนื่องจากมีลักษณะอาการเหมือนผู้ป่วย PAH แต่มีการดำเนินโรคที่รุนแรงและการพยากรณ์โรคที่เลวกว่า เนื่องด้วยข้อจำกัดของการตัดชิ้นเนื้อปอดเพื่อยืนยันการวินิจฉัยในผู้ป่วยกลุ่มนี้ การวินิจฉัย PVOD จึงมักใช้การสืบค้นข้อมูลจากการตรวจ non-invasive หรือ less-invasive แทน โดยอาจให้การวินิจฉัย PVOD ได้ในผู้ป่วยที่มีลักษณะอาการของหัวใจซีกขวาวาย และพบลักษณะของ pulmonary edema และ mediastinal lymphadenopathies จาก HRCT chest ร่วมกับการวัดค่าจลนศาสตร์การไหลเวียนโลหิตจากการใส่สายสวนหัวใจซีกขวาพบมี PH พร้อมกับ PAWP ปกติ  ในส่วนของการรักษาให้หายขาดยังคงเป็นการผ่าตัดเปลี่ยนปอด ซึ่งควรได้รับการพิจารณาตั้งแต่แรกวินิจฉัย PVOD เนื่องด้วยการดำเนินโรคที่รุนแรง ส่วนการรักษาด้วยยาขยายหลอดเลือด ส่วนมากจะใช้ระหว่างรอการผ่าตัดเปลี่ยนปอด โดยสามารถลดอาการเหนื่อยได้ แต่ต้องเฝ้าระวังความเสี่ยงของ pulmonary edema ที่เกิดขึ้นได้บ่อยและรุนแรง หลังจากการให้ยาในผู้ป่วยกลุ่มนี้

เอกสารอ้างอิง

  1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J  2019; 24:53.
  2. Lantuejoul S, Sheppard MN, Corrin B, Burke MM, Nicholson  AG. Pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis: a clinicopathologic study of 35 cases. Am J Surg Pathol 2006; 30:850-7.
  3. Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, and hemodynamic characteristics and outcome of 24 cases confirmed by histology. Medicine 2008; 87:220-33.
  4. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir  Crit Care Med 2000; 162:1964-73.
  5. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336:111-7.
  6. Humbert  M, Sitbon O, Chaouat  A,  et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J  Respir  Crit Care Med  2006; 173:1023-30.
  7. Chin K, Channick RN. Pulmonary hypertension. In: Broaddus VC, Mason RJ, Ernst JD, King TE, Lazarus SC, Murray JF, Nadel JA, Slutsky AS, editors. Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 6th ed. Philadelphia:Elsevier Inc; 2016:1031-49.
  8. Voordes CG, Kuipers JR, Elema JD. Familial pulmonary veno-occlusive disease: a case report. Thorax 1977; 32:763-6.
  9. Davies P, Reid L. Pulmonary veno-occlusive disease in siblings: case reports and morphometric study. Hum Pathol 1982; 13:911-5.
  10. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014; 46:65-9.
  11. Best DH, Sumner KL, Austin ED, et al. EIF2AK4 mutations in pulmonary capillary hemangiomatosis. Chest 2014; 145:231-6.
  12. Montani D, Lau EM, Descatha A, et al. Occupational exposure to organic solvents: a risk factor for pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J  2015; 46:1721-31.
  13. Hadinnapola C, Bleda M, Haimel M, et al. Phenotypic Characterization of EIF2AK4 Mutation Carriers in a Large Cohort of Patients Diagnosed Clinically With Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2017; 136:2022-33.
  14. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, et al. Pulmonary veno-occlusive disease caused by an inherited mutation in bone morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:889-94.
  15. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J  2015; 46:903-75.
  16. Gagnadoux F, Capron F, Lebeau B. Pulmonary veno-occlusive disease after neoadjuvant mitomycin chemotherapy and surgery for lung carcinoma. Lung Cancer 2002; 36:213-5.
  17. Lombard CM, Churg A, Winokur S. Pulmonary veno-occlusive disease following therapy for malignant neoplasms. Chest 1987; 92:871-6.
  18. Perros F, Gunther S, Ranchoux B, et al. Mitomycin-Induced Pulmonary Veno-Occlusive Disease: Evidence From Human Disease and Animal Models. Circulation 2015; 132:834-47.
  19. Ranchoux B, Gunther S, Quarck R, et al. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension: role of alkylating agents. Am J Pathol 2015; 185:356-71.
  20. Hackman RC, Madtes DK, Petersen FB, Clark JG. Pulmonary venoocclusive disease following bone marrow transplantation. Transplantation 1989; 47:989-92.
  21. Gutman JA, Allen CT, Madtes DK, Schramm J, Delaney C. Pulmonary veno-occlusive disease following reduced-intensity cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2008; 42:559-61.
  22. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, et al. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Hum Pathol 2007; 38:893-902.
  23. Gunther S, Jais X, Maitre S, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2012; 64:2995-3005.
  24. Montani D, Lau EM, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J  2016; 47:1518-34.
  25. Mesa RA, Edell ES, Dunn WF, Edwards WD. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998; 73:37-45.
  26. Corrin B, Nicolson AG. Pathology of the Lungs. 3rded. Elsevier; 2011:427-29.
  27. Schraufnagel DE, Sekosan M, McGee T, Thakkar MB. Human alveolar capillaries undergo angiogenesis in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 1996; 9:346-50.
  28. Wagenvoort CA, Wagenvoort N, Takahashi T. Pulmonary veno-occlusive disease: involvement of pulmonary arteries and review of the literature. Hum Pathol 1985; 16:1033-41.
  29. Holcomb BW, Jr., Loyd JE, Ely EW, Johnson J, Robbins IM. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest 2000; 118:1671-9.
  30. Resten A, Maitre S, Humbert M, et al. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. AJR Am J Roentgenol 2004; 183:65-70.
  31. Rabiller A, Jais X, Hamid A, et al. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2006; 27:108-13.
  32. Swensen SJ, Tashjian JH, Myers JL, et al. Pulmonary venoocclusive disease: CT findings in eight patients. AJR Am J Roentgenol 1996; 167:937-40.
  33. Weed HG. Pulmonary “capillary” wedge pressure not the pressure in the pulmonary capillaries. Chest 1991; 100:1138-40.
  34. Palmer SM, Robinson LJ, Wang A, Gossage JR, Bashore T, Tapson VF. Massive pulmonary edema and death after prostacyclin infusion in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Chest 1998; 113:237-40.
  35. Lederer H, Muggli B, Speich R, et al. Haemosiderin-laden sputum macrophages for diagnosis in pulmonary veno-occlusive disease. PloS One 2014; 9(12):e115219.
  36. Matthews AW, Buchanan R. A case of pulmonary veno-occlusive disease and a new bronchoscopic sign. Respir Med 1990; 84:503-5.
  37. Morgan JM, Griffiths M, du Bois RM, Evans TW. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in systemic sclerosis and primary pulmonary hypertension. Chest 1991; 99:551-6.
  38. Barboza CE, Jardim CV, Hovnanian AL, Dias BA, Souza R. Pulmonary veno-occlusive disease: diagnostic and therapeutic alternatives. J Bras Pneumol  2008; 34:749-52.
  39. Creagh-Brown BC, Nicholson AG, Showkathali R, Gibbs JS, Howard LS. Pulmonary veno-occlusive disease presenting with recurrent pulmonary oedema and the use of nitric oxide to predict response to sildenafil. Thorax 2008; 63:933-4.
  40. Hoeper MM, Eschenbruch C, Zink-Wohlfart C, et al. Effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in pulmonary veno-occlusive disease. Respir Med 1999; 93:62-4.
  41. Kuroda T, Hirota H, Masaki M, et al. Sildenafil as adjunct therapy to high-dose epoprostenol in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Heart Lung  Circ 2006; 15:139-42.
  42. Montani D, Jais X, Price LC, et al. Cautious epoprostenol therapy is a safe bridge to lung transplantation in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J  2009; 34:1348-56.
  43. Okumura H, Nagaya N, Kyotani S, et al. Effects of continuous IV prostacyclin in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Chest  2002 Sep; 122:1096-8.
  44. Salzman GA, Rosa UW. Prolonged survival in pulmonary veno-occlusive disease treated with nifedipine. Chest 1989; 95:1154-6.
  45. Barreto AC, Franchi SM, Castro CR, Lopes AA. One-year follow-up of the effects of sildenafil on pulmonary arterial hypertension and veno-occlusive disease. Braz J Med  Biol Res  2005; 38:185-95.
  46. Ye XQ, Yan CS, Zhang XY, Cai Y, Guo F, Kuang JL. Lengthy diagnostic challenge in a rare case of pulmonary veno-occlusive disease: case report and review of the literature. Intern Med  2011; 50:1323-7.
  47. Mandel J, LeVarge B. Treatment and prognosis of pulmonary veno-occlusive disease/pulmonary capillary hemangiomatosis in adults: UpToDate; 2019 [updated Jan 18, 2019]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-pulmonary-veno-occlusive-disease-pulmonary-capillary-hemangiomatosis-in-adults.
  48. Wille KM, Sharma NS, Kulkarni T, et al. Characteristics of patients with pulmonary venoocclusive disease awaiting transplantation. Ann  Am Thorac Soc  2014; 11:1411-8.
  49. Izbicki G, Shitrit D, Schechtman I, et al. Recurrence of pulmonary veno-occlusive disease after heart-lung transplantation. J  Heart  Lung Transplant  2005; 24:635-7.
  50. Takahashi K, Chen F, Ikeda T, et al. Single-lobe lung transplantation for rapidly deteriorating pulmonary venoocclusive disease. Ann  Thorac Surg 2013; 95:689-91.